常染色体显性遗传多囊肾病

常染色体显性遗传多囊肾病

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常染色体显性遗传多囊肾病

  • 流行病学
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  • 管理
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同义词:成人多囊肾病,APKD

这是严重肾病最常见的遗传原因。它是一种常染色体显性遗传病,被认为具有高度或完全的外显率。

常染色体显性多囊肾病(ADPKD)有三种公认形式:

  • 大约85%被指定为PKD1,在16号染色体上有异常。[1]
  • 15%是PKD2,在4号染色体上有异常。[2]
  • 还描述了PKD3。[3]然而,基因位点尚未确定。

PKD1和PKD2分别引起多囊蛋白1和2的突变。多囊蛋白调节肾脏中的肾小管和血管发育,但也调节其他器官,包括肝脏,脑,动脉血管和胰腺,导致该疾病的肾外表现。

流行病学

  • ADPKD影响多达1,000个人中的1个。
  • 它占透析患者的10%左右。在欧洲,由ADPKD引起的终末期肾病(ESKD)的年发病率在每年每百万人中有6-8。[4]
  • 性发病率相同,但男性可能会受到更严重的影响。
  • 没有种族偏好。

传输[5]

  • 家族传播对这种疾病是正常的;虽然在诊断时(家族病例发现之前),25%的人不知道该病的家族史,但只有约5%的病例发生了新生突变。
  • 与其他常染色体显性疾病一样:
    • 如果父母一方有这种疾病,则有50%的机会传染给后代。
    • 如果父母都患有这种疾病,那么胎儿有50%的可能性以杂合的方式携带疾病,25%的正常机会,但25%的机会成为该疾病的纯合子。人们认为纯合子在子宫内死亡。[6]

介绍[4, 5]

大多数人出现该疾病的并发症。然而,通过筛选患有亲属的个体来检测数量的增加。

与肾脏疾病相关的并发症

  • 尿液浓缩能力受损是一种常见的早期表现,伴有水分和盐分过多等问题,如夜尿症。
  • 大约60%的受影响成年人报告腰部疼痛是最常见的症状。它可能由肾出血,结石和尿路感染(UTI)引起。然而,慢性腰部疼痛,在囊肿本身之外没有明显的可识别原因,在一定比例的患者中发展。
  • 高血压是一种常见的呈现特征。10-15%的患儿为高血压患者,50%的患儿肾功能正常。高血压与左心室肥大有关。
  • 双侧肾脏肿大 - 腹部检查可能显示扩大和可触及的肾脏。 (如果其他器官是囊性的,可能有明显的肝肿大甚至脾肿大。)
  • 创伤后的粗大血尿是ADPKD的典型特征。它发生在30-50%。由于收集系统中的凝块导致的肾绞痛可能是严重的。通常出血很短暂,几天后恢复到微观水平。
  • UTI和肾盂肾炎可能具有特征。
  • 肾结石是普通人群的两倍。尿酸结石比草酸钙结石更常见。
  • 患者有时会出现肾功能衰竭,通常发生在第四至第六十年。

肾外表现

  • 大多数多囊肝病无症状。囊肿发展在80%,女性往往更大。症状倾向于由质量效应(例如,呼吸困难,早期饱腹感,胃食管反流,腰痛,腹水,食管静脉曲张,阻塞性黄疸)或囊肿并发症(例如,出血,感染,扭转或破裂)引起。
  • 男性不育很少见,但可能是由于精囊中的囊肿和精子活动缺陷所致。
  • 胰腺囊肿很少会导致复发性胰腺炎。
  • 蛛网膜囊肿是无症状的,但会增加硬膜下血肿的风险。
  • 颅内(浆果)动脉瘤发生在6%的动脉瘤家族史阴性患者和16%具有阳性家族史的患者中。它们可能导致颅神经麻痹或癫痫发作,并且如果它们破裂则具有严重的发病率或死亡率(35-55%)。平均破裂年龄低于一般人群(39岁vs 51岁),可能与肾功能异常或血压无关。
  • 动脉瘤也可以发生在血管树的其他部位(例如,胸主动脉,颈干动脉,冠状动脉)并且可能引起解剖。
  • 心脏异常也相当普遍:二尖瓣脱垂发现率高达25%,主动脉根部扩张可发生主动脉瓣关闭不全。

筛选[4]

ADPKD在子宫内开始,但可能有几十年出现疾病症状或体征。筛查提供了一种检测无症状个体的方法。筛查前应该有适当的咨询。

测试的好处包括:

  • 计划生育和生育选择。
  • 早期发现和治疗疾病并发症。
  • 为活体供体移植选择未受影响的家庭成员。

测试风险包括:

  • 在保险和就业方面可能存在歧视。
  • 没有有效治疗的疾病生活的心理影响。

目前尚未提倡对无症状儿童进行筛查,因为他们认为取消他们的知情选择和可能的诊断不利影响超过了益处。然而,这是有争议的,许多人争论早期筛查更可靠的超声扫描和早期发现高血压的好处。

调查

  • 尿:
    • 尿液分析 - 检查感染,蛋白质(微量白蛋白尿发生在约三分之一,但重度蛋白尿是罕见的)和血尿。
    • 尿MC&S - 大肠杆菌是最常见的病原体。
  • 血液:
    • FBC(多囊肾可以产生过量的促红细胞生成素,从而产生Hb)。
    • U&E,肌酐,eGFR。
    • 骨骼轮廓。
  • 成像用于确定诊断和监测疾病进展:
    • 超声波可以检测直径1-1.5厘米的肾囊肿。 PKD1对20岁以上的敏感性为100%,但在这个年龄以下可能出现假阴性。[7] 也可以扫描其他器官如肝脏或胰腺的囊肿。
    • CT更敏感,因为它可以检测直径小至0.5厘米的囊肿,但辐射剂量非常高。 MRI是一种同样敏感的替代方案。
  • 基因检测可以通过连锁或序列分析完成:
    • 连锁分析需要准确的诊断和足够的受影响家庭成员的可用性,因此适用于不到50%的病例。
    • 序列分析是有限的,因为ADPKD可能由数百种不同的PKD1和PKD2突变引起,目前的测试只能识别约70%的已知突变。
    • 当成像结果模棱两可或在年轻个体需要明确诊断时 - 例如,在成为潜在的活体相关肾脏供体之前,基因检测可用于辅助诊断。
    • 产前和植入前测试是可能的(在上面讨论的限制范围内),但目前很少用于这种情况。

鉴别诊断[5]

  • 获得性和肾脏的简单囊肿。
  • 常染色体隐性遗传性多囊肾病(以前称为儿童多囊肾病)。
  • 髓质海绵肾。
  • 结节性硬化症。

超声诊断标准[4]

对于有风险的人(积极的家族史):
  • 至少两个年龄<30岁的单侧或双侧肾囊肿。
  • 每个肾脏中至少有两个囊肿,年龄在30-59岁之间。
  • 每个肾脏中至少有四个囊肿,年龄> 60岁。
  • 诊断由肝或胰腺囊肿支持。
这些标准对30岁或以上的个体和PKD1突变的年轻患者的敏感性为100%。然而,对于年龄小于30的PKD2突变者,他们只有67%敏感。

对于没有家族病史的人,诊断需要:
  • 双侧肾脏肿大和囊肿,或存在多个双侧肾囊肿和肝囊肿。
  • 没有表现出替代性肾囊性疾病的表现。
NB:正常人的超声显示:
  • 至少有一例肾囊肿,占30-49岁人群的1.7%,50-70岁人群占11.5%。
  • 双侧肾囊肿占1%,年龄在30-49岁之间,4%在50-70岁之间,9%在70岁以上。

管理

一般

ADPKD的诊断对患者及其家人都有影响。治疗目前仅支持治疗。迄今为止,还没有任何治疗方法可以阻止甚至减缓疾病进展。

  • 考虑患者及其家属的信息需求。提供与疾病有关的书面信息和支持来源,并准备讨论疾病的性质,可能的并发症和可能的预后以及对其他家庭成员的遗传影响。
  • 筛查通常会延迟到童年时期(见上文)。但是,血压会在该年龄之前升高,因此应该检查。筛选的选项应该在个人开始自己的家庭之前提供。
  • 建议不要参加可能导致腹部创伤的接触性运动,例如橄榄球或拳击,因为这会引起血尿或甚至导致肾脏扩大的破裂。
  • ADPKD的大部分发病率和死亡率是由于CVD引起的。因此,关于避免吸烟,保持健康体重,饮食(例如,限制盐摄入量)和定期运动(理想地是低冲击性质,例如游泳或步行)的生活方式建议似乎是明智的,即使没有在内研究特别是ADPKD人口。[5]
  • 护理和监测通常由初级保健和肾脏小组共同进行。

监测疾病进展

  • 如果血压和血液化学是正常的,那么每年的血液检查和超声波就足以监测疾病。
  • 早期发现高血压很重要 - 年轻人或儿童的动态血压监测可以显示一次性血压读数未检测到的血压升高。
  • 请记住,进行性肾脏疾病会随着时间的推移而发生,但血清肌酐浓度是不敏感的措施,只有超过50%的肾实质被破坏才上升,并且eGFR通常在几十年内保持在正常范围内。
  • 超声是监测进展的更敏感的手段,因为它能够估计肾脏体积。

医疗管理[8]

高血压[4]
目前的建议是血压应控制在130/80 mm Hg的目标。正在进行的研究正在研究较低的目标(110/75 mm Hg)是否有效减缓功能保留者的疾病进展。如果出现明显的蛋白尿(> 1克/天),建议降低目标血压。

血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素-II受体拮抗剂是优选的选择(基于有限的观察数据),但也可能需要其他药剂(例如利尿剂)。

如果肾脏衰竭并使用这些药物,请密切监测血液化学。

尿路感染[4]

  • 如同一般人群一样,治疗UTI。
  • 女性更容易感染,更容易发生实质和囊肿感染。
  • 急性肾盂肾炎和症状性囊肿感染需要进行静脉内抗生素治疗。
  • 如果发热持续超过1-2周的适当抗生素治疗,应考虑经皮或手术引流感染的囊肿。在有终末期疾病的地方,可能需要进行肾切除术。

血尿[5]

  • 通过适当的镇痛治疗肾绞痛。
  • 建议卧床休息和补水(足以将尿流量增加至2-3升/天)。
  • 患者应该熟悉直接重复发作的自我管理。
  • 除非有强烈的迹象,否则应避免使用抗凝剂(包括低剂量阿司匹林)。
  • 使用与一般人群相同的策略管理肾结石。

肾痛[5]

  • 尽可能治疗原因 - 例如,肾结石,感染。
  • 避免长期使用肾毒性药物 - 例如,非甾体类抗炎药(NSAIDs)。
  • 慢性,无痛的疼痛可能需要疼痛管理专家的参与。已经尝试了不同的策略,包括经皮刺激,使用局部麻醉注射和肾去神经支配。
  • 根据大小和可及性,肾脏或其他器官的大而痛的囊肿可能需要经超声引导经皮引流,腹腔镜技术或剖腹手术时更正式的手术。直径超过40厘米的巨大囊肿通常需要肾切除术。
  • 肾细胞癌是ADPKD疼痛的罕见原因。它并不比一般人群更常见,但往往出现在较早的年龄。

肾脏疾病[5]

  • 当达到终末期肾病时,需要透析。
  • 腹部疝(常见于ADPKD)可使腹膜透析复杂化。
  • 用于血液透析的肝素抗凝在血尿患者中可能是有问题的。
  • 对于患有ADPKD的患者,肾移植与没有患有ADPKD的患者具有相似的结果。将受影响的亲属排除为活体捐献者(通常进行MRI +/-基因检测)非常重要。

女性健康[5]

  • 雌激素似乎会引起肝囊肿的生长,因此避免在患有ADPKD的妇女中使用,或者如果处方,则使用最低有效剂量或透皮给药。
  • 怀孕应由产科医生监督。那些患有概念前高血压或肾功能不全的患者患严重高血压或先兆子痫的风险较高。血压正常的女性通常没有简单的怀孕。

多囊肝病

  • 大多数不需要治疗,因为大多数是无症状的。肝囊肿不会引起肝功能衰竭。
  • 极少数情况下,症状性疾病需要干预以减少囊肿大小或肝脏体积。该过程将取决于囊肿的分布和大小(例如,经皮囊肿抽吸,腹腔镜囊肿开窗术,肝切除术或肝移植)。

颅内动脉瘤[4]

  • 磁共振血管造影(MRA)用于检测ADPKD患者的动脉瘤,其中:
    • 动脉瘤或中风的家族史。
    • 以前的动脉瘤破裂。
    • 新发头痛或其他相关CNS征兆或症状。
    • 准备大手术。
    • 高风险职业(例如航空公司飞行员)。
  • 对没有家族史的ADPKD患者进行浆果动脉瘤的常规筛查是 推荐的。
  • 在发现无症状动脉瘤的情况下,继续进行干预的决定难以平衡卷绕/夹闭在技术上是否可行(取决于部位,大小,形态)和手术风险,以及自发性破裂的风险。
  • 在许多情况下,动脉瘤可以安全地保持单独使用。[9]

预测

肾脏和肾外表现的严重程度有很大的家族间和家族内的变异性;然而:

  • 大约50%将患有终末期肾病,并且在PKD1中需要透析或移植60岁,而PKD2中需要75岁。
  • 进展的风险因素包括:
    • PKD1基因型。
    • 多次怀孕。
    • 非裔加勒比种族。
    • 男性。
    • 年龄较小的发病年龄。
    • 大肾脏。
    • 高血压。
    • 与进展相关的生物标志物包括尿钠分泌和尿渗透压增加,以及HDL-C降低。

未来

没有可用于减缓肾囊肿发展的治疗方法,但动物研究已显示出几种改变疾病过程的潜在方法。最先进的疗法是使用血管加压素V2受体拮抗剂 - 例如托伐普坦 - 它可以减少肾脏环磷酸腺苷(cAMP),这是一种已知的肾囊性肿大促进剂。[10] 其他潜在的分子靶标也正在研究中 - 例如生长抑素和奥曲肽。[11, 12]

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进一步阅读和参考

  • Harris PC,Torres VE;多囊肾病,常染色体显性遗传

  1. Polycystin 1(PKD1) - 成人多囊肾病1型;在线孟德尔遗传(OMIM)

  2. 多囊蛋白2(PKD2) - 成人多囊肾病2型;在线孟德尔遗传(OMIM)

  3. 成人多囊肾病3,常染色体显性遗传(PKD3);在线孟德尔遗传(OMIM)

  4. Torres VE,Harris PC,Pirson Y.;常染色体显性多囊肾病。柳叶刀。 2007年4月14369(9569):1287-301。

  5. 格兰瑟姆JJ;临床实践。常染色体显性多囊肾病。 N Engl J Med。 2008年10月2359(14):1477-85。

  6. Paterson AD,Wang KR,Lupea D,et al;与1型常染色体显性遗传性多囊肾病的双线性遗传相关的复发性胎儿丢失。 Am J Kidney Dis。 2002年7月40日(1):16-20。

  7. Parfrey PS,Bear JC,Morgan J,et al;常染色体显性遗传性多囊肾病的诊断和预后。 N Engl J Med。 1990年10月18323(16):1085-90。

  8. Ong AC,Devuyst O,Knebelmann B,et al;常染色体显性多囊肾病:临床管理的变化面貌。柳叶刀。 2015年5月16385(9981):1993-2002。 doi:10.1016 / S0140-6736(15)60907-2。

  9. Yanaka K,Nagase S,Asakawa H,et al;多囊肾病患者未破裂脑动脉瘤的处理。 Surg Neurol。 2004 Dec62(6):538-45

  10. Chang MY,Ong AC;基于机制的常染色体显性遗传性多囊肾病治疗方法:近期进展和未来前景。 Nephron Clin Pract。 2012120(1):c25-34

  11. Steinman TI;多囊肾病:2011年更新。 Curr Opin Nephrol Hypertens。 2012年3月21日(2):189-94。

  12. Gattone VH第二名;多囊肾病的新兴疗法。 Curr Opin Pharmacol。 2005 Oct5(5):535-42。

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